В 1934 году Манцу едет в Рим, чтобы изучать в музеях древней столицы греческую скульптуру. Шествие кардиналов на одном из торжественных богослужений в соборе Святого Петра «застряло» в памяти, дало толчок воображению. Тогда Манцу делает первые рисунки на тему «Кардиналы». С того времени до конца шестидесятых годов эта тема становится одной из постоянных. Художник разрабатывает её и в социально-историческом и в образно-пластическом плане.
В 1938 году он создаёт «Давида». Своим «Давидом» скульптор бросает вызов итальянскому «неоклассицизму» фашистской диктатуры Муссолини. Ему отвратительна мрачная, пустопорожняя гигантомания. «Давид» у Манцу — худенький мальчик, присевший на корточки, чтобы поднять с земли камень для пращи. Но в напряжённом повороте головы, взгляде, направленном на подступающего врага, чувствуется грозная решимость.
Драматические противоречия современной действительности, грозные испытания мировой войны находят отзвук у Манцу в его серии рельефов «Распятие».
В годы Второй мировой войны скульптор становится членом Сопротивления, вступив в группу художников-антифашистов. Через Ренато Гуттузо, члена этой же группы, были установлены связи с Коммунистической партией Италии, находившейся в подполье. Художники начинают видеть в искусстве средство освободительной борьбы.
Военные и послевоенные годы — период наступившей творческой зрелости Манцу-портретиста. Его портреты приобретают всё большую психологическую остроту. Таков очень жизненный и по-современному психологически острый портрет Альфонсины Пасторио (1944), «Портрет девушки» (1946). И особо надо отметить серию портретов Инге, ставшей другом и женой мастера.
Во второй половине сороковых годов Манцу обращается к нескольким тематическим циклам. Один из них — «Танцовщицы». Здесь Манцу создаёт языком скульптуры музыкальную сюиту, раскрывающую поэзию жизни, радость бытия прекрасного человеческого тела.
«„Кардиналы“ в эстетической биографии Джакомо Манцу играют роль того необходимого звена, которое связывает разные стадии созревания его творческой личности, — считает лауреат Нобелевской премии, поэт, публицист Сальваторе Квазимодо. — Эти геометрические фигуры решают ту же пространственную задачу, что и изображения „Врат“: мы видим здесь тот же разящий свет, те же кривые, гипотенузы, параллели, которыми Манцу всегда оперирует в своих поисках объёма.
В „Кардинале“ 1954 года, ещё фрагментарном, и в следующем, созданном в 1955 году, где строгие линии ризы даны более чётко, уже содержится смелая идея гладкого эллипса. Она найдёт своё полное воплощение в „Кардинале“ 1960 года, следующем той же излюбленной Манцу линии бесконечности, о какой мы уже говорили в связи с „Бюстом Инге“. Тут у Джакомо Манцу снова происходит поворот мысли, который можно охарактеризовать не только как высочайший взлёт интеллекта, но и как критику нравов. От кривой, составлявшей идею „Кардинала“ 1960 года, от световой клетки, в которой предстают прелаты Вселенского собора, собравшиеся возле Врат собора Святого Петра, он приходит к вертикальности „Кардинала“ 1964 года».
Особое место в творчестве Манцу занимает огромная по масштабам работа над «Вратами смерти» для собора Св. Петра в Риме. Она позволила художнику выйти за пределы камерного станкового искусства, но отняла у него без малого восемнадцать лет творческой жизни.
В марте 1948 года жюри подвело итоги объявленного 1 июля 1947 года конкурса. Манцу вышел во второй тур, где и победил. Однако официальное приглашение приступить к работе он получил только 25 января 1952 года.
Антифашистское прошлое скульптора весьма озадачивало кардиналов Ватикана. Не были тайной и его антиклерикальные высказывания.
«Скульптор шёл к воплощению этого замысла целеустремлённо, настойчиво, — пишет Ю. Бычков. — Первоначальная тема конкурса „Триумф святых и мучеников церкви“ не давала выхода овладевшим сознанием и сердцем художника мыслям и чувствам. Манцу не раз был близок к отчаянию. Он готов был прекратить работу. В 1957 году Пия XII сменил папа Иоанн XXIII, привлёкший к себе всеобщее внимание энцикликой в защиту мира. Новый папа заказал Манцу свой портрет. Во время одного из сеансов на вопрос Иоанна XXIII, почему так затянулось создание заказанных Ватиканом дверей, Манцу попросил разрешения изменить тему на ту, которая ему близка — тему смерти. Манцу напомнил папе, что раньше эти двери назывались „Вратами смерти“ и служили для погребальных церемоний. Иоанн XXIII дал согласие. Скульптор с увлечением принялся уточнять композицию рельефов „Врат смерти“. С ноября 1961-го по март 1964-го шла работа над рельефами в их настоящем размере. Это были два больших верхних рельефа и восемь малых нижней половины „Врат“».
Одна из сложностей состояла в том, что Манцу приходилось считаться со стилем центральных врат, воздвигнутых несколько веков тому назад в Филарете. Следовало учитывать и большие масштабы самих врат (7,6x3,6 метра). К тому же врата открывались не прямо на огромное пространство соборной площади, а выходили в монументальную, но всё же ограниченную по размерам интерьера галерею-притвор.
Поскольку «Врата смерти» посвящены теме смерти как неизбежной стороне жизни, то наряду с воплощением смерти в библейских и евангельских сказаниях Манцу обращается к теме смерти сегодняшнего реального — земного мира.
В верхней части левой и правой створок врат изображены в наиболее крупном масштабе «Снятие с креста» и «Успение Марии». Затем несколько ниже — ярус из четырёх рельефов. Они посвящены теме смерти, как она воплощена в эпизодах, почерпнутых в Священном Писании, житиях святых. Слева — это первая смерть, первое убийство в истории человечества — «Каин, убивающий Авеля». В следующем рельефе — «Смерть Иосифа». Третий рельеф посвящён смерти св. Стефана, побиваемого камнями за свою веру. Последняя композиция в этом ряду изображает смерть папы Григория VII.
Здесь «Смерть св. Стефана» — эмоциональный камертон всей группы рельефов. Именно этот рельеф прежде всего имел в виду Гуттузо, написавший: «Творчество Манцу связано с жизнью тысячами нитей. Вот пример… Был убит ни в чём не повинный мальчик… Оплакиваем мальчика, сына нашего коллеги и друга, жертву безумной жестокости. Читаем газеты и мысленно видим камни, пучки железных прутьев и кожаные перчатки, снабжённые железными гвоздями. Невольно возникает мысль, это те же самые гвозди, которые Манцу поместил на шлемах воинов, совершающих распятие, те же самые камни, которые Манцу вложил в руки убийц св. Стефана, — вечные знаки убийства и тупой нетерпимости к разуму, к добру».
Третий ярус из четырёх рельефов — «Смерть насильственная», «Смерть папы Иоанна XXIII», «Смерть в пространстве», «Смерть на земле» — уже открыто трактует тему смерти, как смерти в нашем земном миру. Завершается серия нижних четырёх рельефов «Смертью на земле» — младенец с беспомощным отчаянием взирает на внезапную смерть матери, судорожно застывшей в безнадёжной и отчаянной борьбе со смертью.
В нижней части ворот можно видеть аллегорические, имеющие своё каноническое значение изображения животных.
По мнению Н. М. Леняшиной: «Впечатление, производимое „Вратами смерти“, захватывает подобно впечатлению от прекрасной трагической музыки, которая через повседневную суету, каждодневные проблемы вдруг обрушивает на нас свои звуки. Перед их красотой, величием, пронзительной страстностью мы оказываемся не защищёнными ни нашей уверенностью в себе (она вдруг оказывается поколебленной), ни нашими невзгодами и слабостями (они кажутся мелкими). Это свойство великих произведений, разрушая все действительные и мнимые преграды, обращаться к самому сокровенному, о чём мы даже не задумываемся, не ощущаем в себе, но что, оказывается, существует, отзываясь, подчас помимо нашей воли, на эту красоту и человечность».
Словно в противовес трагическому лиризму «Врат смерти» вскоре Манцу создаёт произведения, воспевающие радости жизни. Снова можно увидеть в исполнении мастера выразительные одухотворённые лица, которые, правда, стали посерьёзнее и позадумчивее. Опять Манцу обращается и к извечной и излюбленной теме скульптуры — к прекрасному обнажённому телу. Такова работа Манцу «Любовники» (1966).